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原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)

2022-08-23 12:44:29

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感謝廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院盧綺萍教授為本期微信推送提供封面圖片





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原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017? 年版)


一、概述

原發(fā)性肝癌是目前我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因,嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康1 , 2 。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌

HepatocellularCarcinoma,HCC)、肝內(nèi)膽管癌(Intrahepatic CholangiocarcinomaICC)和 HCC-ICC 混合型三種不同病理類型,三者在發(fā)病機制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大,其中肝細(xì)胞癌占到 85%-90%以上,因此本規(guī)范中的“肝癌”指肝細(xì)胞癌。


二、篩查和診斷

( ) 高危人群的監(jiān)測 篩查:

對肝癌高危人群的篩查,有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療,是提高肝癌療效的關(guān)鍵。在我國,肝癌的高危人群主要包括:具有乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)和/或丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染、長期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群,尤其是年齡 40 歲以上的男性風(fēng)險更大。血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)和肝臟超聲檢查是早期篩查的主要手段,建議高危人群每隔 6個月進(jìn)行至少一次檢查3 。

(二)肝癌的影像學(xué)檢查:

各種影像學(xué)檢查手段各有特點,應(yīng)該強調(diào)綜合應(yīng)用、優(yōu)勢互補、全面評估。


1.? 超聲檢查 Ultrasonography, US

腹部超聲檢查因操作簡便、靈活直觀、無創(chuàng)便攜等特點,是臨床上最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。常規(guī)超聲篩查可以早期、敏感地檢出肝內(nèi)可疑占

位性病變,準(zhǔn)確鑒別是囊性或?qū)嵸|(zhì)性占位,并觀察肝內(nèi)或腹部有無其他相關(guān)轉(zhuǎn)移灶。彩色多普勒血流成像不僅可以觀察病灶內(nèi)血供,也可明確病灶與肝

內(nèi)重要血管的毗鄰關(guān)系,為臨床治療方法的選擇及手術(shù)方案的制定提供重要信息。實時超聲造影技術(shù)可以揭示肝腫瘤的血流動力學(xué)改變,幫助鑒別和診

斷不同性質(zhì)的肝腫瘤,憑借實時顯像和多切面顯像的靈活特性,在評價肝腫瘤的微血管灌注和引導(dǎo)介入治療方面具有優(yōu)勢。


2. X? 計算機斷層成像 Computed Tomography, CT ):

常規(guī)采用平掃+增強掃描方式(常用碘對比劑),其檢出和診斷小肝癌能力總體略遜于磁共振成像。目前除常見應(yīng)用于肝癌臨床診斷及分期外,更多應(yīng)用于肝癌局部治療的療效評價,特別對經(jīng)肝動脈化療栓塞(Transarterial chemoembolizationTACE)后碘油沉積觀察有優(yōu)勢。同時,借助 CT 的三維肝體積和腫瘤體積測量、肺和骨等其它臟器轉(zhuǎn)移評價,臨床應(yīng)用廣泛。


3.? 磁共振成像Magnetic Resonance Imaging, MRI ):

常規(guī)采用平掃+增強掃描方式(常用對比劑 Gd-DTPA),因其具有無輻射影響,組織分辨率高,可以多方位、多序列參數(shù)成像,并具有形態(tài)結(jié)合功能(包括彌散加權(quán)成像、灌注加權(quán)成像和波譜分析)綜合成像技術(shù)能力,成為臨床肝癌檢出、診斷和療效評價的常用影像技術(shù)。若結(jié)合肝細(xì)胞特異性對比劑(Gd-EOB-DTPA)使用,可提高≤1.0cm 肝癌的檢出率和對肝癌診斷及鑒別診斷的準(zhǔn)確性4-9

MRI CT 增強掃描動脈期(主要在動脈晚期),肝癌呈不均勻明顯強化,偶可呈均勻明顯強化,尤其是≤5.0cm 的肝癌,門脈期和/或?qū)嵸|(zhì)平衡期掃描腫瘤強化明顯減弱或降低,這種“快進(jìn)快出”的增強方式是肝癌診斷的特點10,11 。

肝癌 MRI CT 診斷,尚需結(jié)合其它征象(如假包膜等),尤其是MRI 其它序列上相關(guān)征象進(jìn)行綜合判斷,方能提高肝癌診斷準(zhǔn)確性。


4. 數(shù)字減影血管造影(Digital Subtraction Angiography, DSA):

DSA 是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查,多主張采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動脈進(jìn)行 DSA 檢查,該技術(shù)更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。肝癌在 DSA 的主要表現(xiàn)是腫瘤血管和腫瘤染色,還可以明確顯示肝腫瘤數(shù)目、大小及其血供情況。DSA 能夠為血管解剖變異和重要血管解剖關(guān)系以及門靜脈浸潤提供正確客觀的信息,對于判斷手術(shù)切除的可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價值。


5. 核醫(yī)學(xué)影像檢查:

1 )正電子發(fā)射計算機斷層成像Positron Emission Tomography/CT, PET/CT :-18-脫氧葡萄糖( 18 F-FDGPET/CT 全身顯像的優(yōu)勢在于:①對腫瘤進(jìn)行分期,通過一次檢查能夠全面評價淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移12,13 (證據(jù)等級 1);②再分期,因 PET 功能影像不受解剖結(jié)構(gòu)的影響,可準(zhǔn)確顯示解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后或者是解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶14,15 (證據(jù)等級 2);③療效評價,對于抑制腫瘤活性的靶向藥物,療效評價更加敏感、準(zhǔn)確16,17 (證據(jù)等級 2);④指導(dǎo)放療生物靶區(qū)的勾畫、穿刺活檢部位 14,15 (證據(jù)等級 2);⑤評價腫瘤的惡性程度和預(yù)后18-20(證據(jù)等級 2)。碳-11 標(biāo)記的乙酸鹽( 11 C-acetate)或膽堿( 11 C-cholinePET 顯像可提高對高分化肝癌診斷的靈敏度,與18 F-FDG PET/CT顯像具有互補作用21,22 。

2 )發(fā)射單光子計算機斷層掃描儀SPECT-CT : SPECT/CT 已逐漸替代 SPECT 成為核醫(yī)學(xué)單光子顯像的主流設(shè)備,選擇全身平面顯像所發(fā)現(xiàn)的病灶,再進(jìn)行局部 SPECT/CT 融合影像檢查,可同時獲得病灶部位的 SPECT 和診斷 CT 圖像,診斷準(zhǔn)確性得以顯著提高23


6.? 肝穿刺活檢:

具有典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變,符合肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人,通常不需要以診斷為目的肝穿刺活檢24 。對于缺乏典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變,肝穿刺活檢可獲得病理診斷,對于確立肝癌的診斷、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后非常重要。

肝穿刺活檢需要在超聲或 CT 引導(dǎo)下進(jìn)行,可采用 18G 16G 肝穿刺空芯針活檢獲得組織學(xué)診斷,也可用細(xì)針穿刺獲得細(xì)胞學(xué)診斷。肝穿刺活檢主要的風(fēng)險是出血或針道種植。因此,術(shù)前應(yīng)檢查血小板和凝血功能,對于有嚴(yán)重出血傾向或嚴(yán)重心肺、腦、腎疾患和全身衰竭的病人,應(yīng)避免肝穿刺活檢。為了避免腫瘤結(jié)節(jié)破裂和針道種植,在選擇穿刺路徑需要經(jīng)過正常的肝組織,避免直接穿刺肝臟表面的結(jié)節(jié)。推薦在腫瘤和腫瘤旁肝組織分別穿刺 1條組織,以便客觀對照提高診斷準(zhǔn)確性。肝穿刺的病理診斷存在一定的假陰性率,陰性結(jié)果不能完全排除肝癌的可能。


(三)肝癌的血清學(xué)分子標(biāo)記物:

血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)是當(dāng)前診斷肝癌常用而又重要的方法。診斷標(biāo)準(zhǔn):AFP400μg/L,排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、或卵巢胚胎源性腫瘤以及懷孕等。AFP 低度升高者,應(yīng)作動態(tài)觀察,并與肝功能變化對比分析,有助于診斷。約 30%的肝癌病人 AFP 水平正常,檢測甲胎蛋白異質(zhì)體,有助于提高診斷率25 。其它常用的肝癌診斷分子標(biāo)志物:包括α-L-巖藻苷酶、異常凝血酶原等。


(四)肝癌的 病理學(xué)診斷:

1.? 肝癌病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn):

肝臟占位病灶或者肝外轉(zhuǎn)移灶活檢或手術(shù)切除組織標(biāo)本,經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為肝癌。病理診斷須與臨床證據(jù)相結(jié)合,全面了解病人的 HBV/HCV 感染史、腫瘤標(biāo)志物以及影像學(xué)檢查等信息。


2.? 肝癌病理診斷規(guī)范:

肝癌病理診斷規(guī)范由標(biāo)本處理、標(biāo)本取材、病理檢查和病理報告等部分組成。

1)標(biāo)本處理要點:①手術(shù)醫(yī)生應(yīng)在病理申請單上標(biāo)注送檢標(biāo)本的部位、種類和數(shù)量,對手術(shù)切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標(biāo)記;②盡可能將腫瘤標(biāo)本在離體 30 min 以內(nèi)完整送達(dá)病理科切開固定;③10%中性福爾馬林溶液固定 12~24 小時。

2)標(biāo)本取材要點:肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學(xué)行為的代表性區(qū)域26 。為此,應(yīng)采用“7 點”基線取材法 (圖 1 ),在腫瘤的 12 點、3 點、6 點和 9 點位置上于癌與癌旁肝組織交界處取材按 1:1 取材;在腫瘤內(nèi)部至少取材 1 塊;對距腫瘤邊緣≤1cm(近癌旁)和>1cm(遠(yuǎn)癌旁)范圍內(nèi)的肝組織分別取材1 塊。鑒于多結(jié)節(jié)性肝癌具有單中心和多中心兩種起源方式,在不能除外由肝內(nèi)轉(zhuǎn)移引起的衛(wèi)星結(jié)節(jié)的情況下,單個腫瘤最大直徑≤3cm 的肝癌,應(yīng)全部取材檢查。實際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤的直徑和數(shù)量等情況考慮27 (證據(jù)等級 2)。



3)病理描述要點:

①大體標(biāo)本描述28 :重點描述腫瘤的大小、數(shù)量、顏色、質(zhì)地、與血管和膽管的關(guān)系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣受累情況等。

②顯微鏡下描述28 :肝癌的診斷參照 WHO2010 版( 參見附錄二),重點描述以下內(nèi)容:肝癌的分化程度:可采用國際上常用的 Edmondson-Steiner 四級(I-IV)分級法(參見附錄三);肝癌的組織學(xué)類型:常見有細(xì)梁型、粗梁型、假腺管型和團(tuán)片型等;肝癌的特殊細(xì)胞類型:如透明細(xì)胞型、富脂型、梭形細(xì)胞型和未分化型等;腫瘤壞死(如肝動脈化療栓塞治療后)、淋巴細(xì)胞浸潤及間質(zhì)纖維化的范圍和程度;肝癌生長方式:包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和衛(wèi)星結(jié)節(jié)等;慢性肝病評估:肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化,推薦采用較為簡便的 Scheuer 評分系統(tǒng)和中國慢性病毒性肝炎組織學(xué)分級和分期標(biāo)準(zhǔn)29-31 。

微血管侵犯(Microvascularinvasion ,MVI)是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán),以門靜脈分支為主(含包膜內(nèi)血管)32 (證據(jù)等級 1);病理分級方法:M0:未發(fā)現(xiàn) MVI;M1(低危組):≤5 MVI,且發(fā)生于近癌旁肝組織;M2(高危組):> 5 MVI,或 MVI 發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織33 。MVI 是評估肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險和選擇治療方案的重要參考依據(jù),應(yīng)作為常規(guī)病理檢查指標(biāo) 34-36 (證據(jù)等級 2)。

③免疫組化檢查:常用的肝細(xì)胞性標(biāo)志物有 HepPar-1、GPC-3CD10、Arg-1 GS 等;常用的膽管細(xì)胞標(biāo)志物有 CK7、CK19 MUC-1 等。需要合理組合使用免疫組化標(biāo)志物,對 HCC ICC,以及原發(fā)性肝癌與轉(zhuǎn)移性肝癌進(jìn)行鑒別診斷28,33 。

④特殊類型肝癌:混合型肝癌:在同一個腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時存在 HCC ICC 兩種組織學(xué)成分;雙表型肝癌:HCC 同時表達(dá)膽管癌蛋白標(biāo)志物;纖維板層型肝癌:癌細(xì)胞富含嗜酸性顆粒狀胞漿,癌組織被平行排列的板層狀膠原纖維組織分隔成巢狀28,33


3 .肝癌病理診斷報告:

由大體標(biāo)本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查結(jié)果、典型病理照片及病理診斷名稱等部分組成。此外,還可附有與肝癌克隆起源、藥物靶點檢測、生物學(xué)行為評估以及預(yù)后判斷等相關(guān)的分子病理學(xué)檢查結(jié)果,提供臨床參考。


(五)肝癌的 臨床診斷 標(biāo)準(zhǔn) 路線圖

乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素,對于肝臟占位性病變的診斷和鑒別診斷有重要的價值。近年來,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)與肝癌的關(guān)系越來越引起重視。——

AFP 在缺乏敏感的影像學(xué)方法情況下曾用于肝癌的臨床診斷,如果 AFP400μg/L,在排除妊娠、慢性或活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下,則高度提示肝癌。

結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征以及血清學(xué)分子標(biāo)記物,依據(jù)路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷 見附錄 四) 。

1. 有乙型肝炎或丙型肝炎,或者有任何原因引起肝硬化者,至少每隔 6 個月進(jìn)行一次超聲及 AFP 檢測,發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm 結(jié)節(jié),動態(tài)增強 MRI、動態(tài)增強 CT、超聲造影及普美顯動態(tài)增強 MRI 四項檢查中至少有兩項顯示有動脈期病灶明顯強化、門脈或延遲期強化下降的“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征,則可做出肝癌的臨床診斷;對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑>2cm 的結(jié)節(jié),則上述四種影像學(xué)檢查中只要有一項有典型的肝癌特征,即可臨床診斷為肝癌。

2. 有乙型肝炎或丙型肝炎,或者有任何原因引起肝硬化者,隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm 結(jié)節(jié),若上述四種影像學(xué)檢查中無或只有一項檢查有典型的肝癌特征,可進(jìn)行肝穿刺活檢或每 2-3 個月密切的影像學(xué)隨訪以確立診斷;對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑>2cm 的結(jié)節(jié),上述四種影像學(xué)檢查無典型的肝癌特征,則需進(jìn)行肝穿刺活檢以確立診斷。

3. 有乙型肝炎或丙型肝炎,或者有任何原因引起肝硬化者,如 AFP 升高,特別是持續(xù)增高,應(yīng)該進(jìn)行上述四種影像學(xué)檢查以確立肝癌的診斷,如未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié),在排除妊娠、活動性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以上消化道癌的前提下,應(yīng)該密切隨訪 AFP 水平以及每隔 2-3 個月一次的影像學(xué)復(fù)查。


三、分期

肝癌的分期對于預(yù)后的評估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。影響肝癌病人預(yù)后的因素很多,包括腫瘤因素、病人一般情況及肝功能情況,據(jù)此國外有多種的分期方案,如:BCLC、TNMJSH、APASL 等分期。依據(jù)中國的具體國情及實踐積累,推薦下述肝癌的分期方案,包括:Ia 期、Ib 期、IIa 期、IIb 期、IIIa 期、IIIb 期、IV 期,具體分期方案 見附錄 五。


四、治療

肝癌治療領(lǐng)域的特點是多種方法、多個學(xué)科共存,而以治療手段的分科診療體制與實現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定的矛盾。因此肝癌診療須重視多學(xué)科診療團(tuán)隊的模式,從而避免單科治療的局限性,為病人提供一站式醫(yī)療服務(wù)、促進(jìn)學(xué)科交流,并促進(jìn)建立在多學(xué)科共識基礎(chǔ)上的治療原則和指南。合理治療方法的選擇需要有高級別循證依據(jù)支持,但也需要同時考慮地區(qū)和經(jīng)濟(jì)水平差異。

(一)肝切除術(shù)

肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段,主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。

1. 肝切除術(shù)的基本原則:

1)徹底性:完整切除腫瘤,使切緣無殘留腫瘤;

2)安全性:保留有足夠功能肝組織(具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流)以術(shù)后肝功能代償,降低手術(shù)死亡率及手術(shù)并發(fā)癥。


2. 術(shù)前肝功能儲備的評估:

在術(shù)前應(yīng)對病人的全身情況及肝功能儲備進(jìn)行全面評價:常采用美國東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評分(ECOG PS)來評估病人的全身情況;采用Child-Pugh 評分、吲哚氰綠(ICG)清除試驗37或瞬時彈性成像測定肝臟硬度37-40評價肝功能儲備情況;如預(yù)期保留肝組織體積較小,則采用 CT / MRI 測定剩余肝的體積,并計算剩余肝體積占標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積的百分比38 。一般認(rèn)為 Child-Pugh A 級、ICG1520%-30%是實施手術(shù)切除的必要條件;余肝體積須占標(biāo)準(zhǔn)肝體積的 40%以上(肝硬化病人),或 30%以上(無肝硬化病人)也是實施手術(shù)切除的必要條件。


3. 切除的適應(yīng)證:

1)肝臟儲備功能良好的 Ia 期、Ib 期和 IIa 期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證,盡管有以往研究顯示對于直徑≤3cm 肝癌,切除和射頻消融療效無差異

41 (證據(jù)等級 1),但最近的研究顯示外科切除的遠(yuǎn)期療效更好42-44 (證據(jù)等級 1)。

2)在部分 IIb 期和 IIIa 期肝癌病人中,手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果45,46 (證據(jù)等級 1),但需更為謹(jǐn)慎的術(shù)前評估。對于多發(fā)性肝癌,相關(guān)研究顯示,在滿足手術(shù)安全性的條件下,腫瘤數(shù)目≤3 枚的多發(fā)性肝癌病人可能從手術(shù)獲益45,47 (證據(jù)等級 1);若腫瘤數(shù)目>3 枚,即使已手術(shù)切除,在多數(shù)情況下其療效也并不優(yōu)于 TACE 等非手術(shù)治療。

3)對于其它 IIb 期和 IIIa 期肝癌,如有以下情況也可考慮手術(shù)切除,如腫瘤數(shù)目>3 枚,但腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者,或可同時行術(shù)中射頻消融處理切除范圍外的病灶;合并門靜脈主干或分支癌栓者,若腫瘤局限于半肝,且預(yù)期術(shù)中癌栓可完整切除或取凈,可考慮手術(shù)切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓,術(shù)后再結(jié)合 TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施;如合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸,肝內(nèi)病灶亦可切除的病人;伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者,切除腫瘤的同時行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療;周圍臟器受侵犯,但可一并切除者。

此外,對于術(shù)中探查不適宜切除的肝癌,可考慮術(shù)中肝動脈結(jié)扎(已少用,有時用于肝癌破裂出血時的手術(shù)止血)和()肝動脈、門靜脈插管化療、或術(shù)中其他的局部治療措施等。


4.? 肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn):

1)術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn):①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓;②無鄰近臟器侵犯,無肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③肝臟切緣距腫瘤邊界>1cm;如切緣< 1cm,但切除肝斷面組織學(xué)檢查無腫瘤細(xì)胞殘留,即切緣陰性。

2)術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)后 2 個月行超聲、CT、MRI(必須有其中兩項)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶;②如術(shù)前AFP 升高,則要求術(shù)后 2 個月 AFP定量測定,其水平在正常范圍(極個別病人 AFP 降至正常的時間超過 2 個月)。


5. 手術(shù)切除技術(shù):

常用的肝切除主要是包括入肝和出肝血流控制技術(shù)、肝臟離斷技術(shù)以及止血技術(shù)。手術(shù)技術(shù)方面,有經(jīng)驗的醫(yī)師可開展腹腔鏡或機器人輔助微創(chuàng)肝切除術(shù)。微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點48 (證據(jù)等級 2),但其長期療效仍需要與傳統(tǒng)的開腹手術(shù)進(jìn)行前瞻性的多中心的隨機對照研究。經(jīng)腹腔鏡行肝癌切除的指征:①病變位于CouinaudII、IIIIVb、V、VI 段;②病變大小以不影響第一和第二肝門的解剖為準(zhǔn),一般不超過 10cm;③有豐富經(jīng)驗的醫(yī)師可逐步開展腹腔鏡半肝切除、肝3 葉切除和 CouinaudI、VIIVIII 段肝切除。

切除范圍較大導(dǎo)致余肝體積過少或顧忌余肝的功能,是阻礙根治性切除的主要原因。為了提高肝癌的可切除性,可采用如下方法:

1)術(shù)前 TACE 可使部分病人的腫瘤縮小后再切除49,50

2)經(jīng)門靜脈栓塞(Portal vein thrombosis,PVE)或門靜脈結(jié)扎(Portal vein ligation,PVL)主瘤所在半肝,使余肝代償性增大后再切除51 。

臨床報告其并發(fā)癥不多,因需 4-6 周時間等待對側(cè)肝組織體積增大,為減少等待期間腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險,可考慮與 TACE 聯(lián)合52 。

3)聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(Associating liver partition and portal vein ligation for stagedhepatectomyALPPS)是近年發(fā)展的新技術(shù)53, ,適合于預(yù)期殘余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積不足30%-40%的病人,經(jīng)過 I 期的肝臟分隔或離斷和患側(cè)門靜脈分支結(jié)扎后,健側(cè)剩余肝臟體積(future liver reserve, FLR)一般在 1-2 周后增生 30%-70%以上,FLR 占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積至少 30%以上,可接受安全的 II 期切除。術(shù)前評估非常重要,需要考慮肝硬化的程度、病人年齡、短期承受兩次手術(shù)的能力和腫瘤快速進(jìn)展的風(fēng)險54 ;此外可借助腹腔鏡技術(shù)或消融技術(shù)等降低二次手術(shù)的創(chuàng)傷55 ALPPS 的禁忌證:①存在不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶;②嚴(yán)重的門靜脈高壓癥;③全身麻醉高風(fēng)險病人以及一般狀況較差不能耐受大手術(shù)的病人;④I 期手術(shù)后 FLR 中有肉眼可見肝癌結(jié)節(jié)。ALPPS 應(yīng)用可在短期內(nèi)提高肝癌的切除率,但同時也存在高并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率,應(yīng)謹(jǐn)慎、合理地選擇手術(shù)對象。

4)對于開腹后探查發(fā)現(xiàn)肝硬化較重、腫瘤位置深在、多結(jié)節(jié)的腫瘤,術(shù)中消融可降低手術(shù)風(fēng)險。解剖性切除與非解剖性切除均為常用的手術(shù)技術(shù)。對于巨大腫瘤,可采用不游離肝周韌帶的前徑路肝切除法56 。對于多發(fā)性腫瘤,可采用手術(shù)切除結(jié)合術(shù)中消融(如術(shù)中射頻等)方式治療,切除肝臟邊緣腫瘤,消融深部腫瘤。對于門靜脈癌栓者,行門靜脈取栓術(shù)時應(yīng)暫時阻斷健側(cè)門靜脈血流,防止癌栓播散57 。對于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者,可行全肝血流阻斷,盡可能整塊去除癌栓 58 。合并右心房癌栓者,可開胸切開右心房取出癌栓,同時切除肝腫瘤。合并腔靜脈或右心房癌栓時手術(shù)風(fēng)險較大,應(yīng)慎重選擇。對于肝癌伴膽管癌栓者,在去除癌栓的同時,若腫瘤已部分侵犯膽管壁,則應(yīng)同時切除受累膽管并重建膽道,以降低局部復(fù)發(fā)率59 。


6.? 術(shù)前治療

對于不可切除肝癌,肝動脈結(jié)扎插管、TACE、外放射等治療可能導(dǎo)致腫瘤降期從而使部分病人獲得手術(shù)切除的機會,降期后切除的肝癌病人可能獲得較好的長期生存效果49 。對于可切除肝癌,術(shù)前 TACE 并不能改善病人生存 60,61 (證據(jù)等級 2)。


7. 術(shù)后治療(轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的防治)

肝癌手術(shù)切除后 5 年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá) 40%-70%,這與術(shù)前可能已存在微小播散灶或者多中心發(fā)生有關(guān),故所有病人術(shù)后需要接受密切隨訪。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),根據(jù)腫瘤復(fù)發(fā)的特征,可以選擇再次手術(shù)切除、局部融、TACE、放療或系統(tǒng)治療等,延長病人生存期。對于高危復(fù)發(fā)者,有臨床研究證實術(shù)后 TACE 治療有一定的效果,能發(fā)現(xiàn)并控制術(shù)后肝內(nèi)微小殘癌62(證據(jù)等級 4),但該結(jié)論需要進(jìn)一步證實。此外,對于伴有門靜脈癌栓病人術(shù)后經(jīng)門靜脈置管化療聯(lián)合肝動脈化療栓塞,也可延長病人生存63 。盡管有臨床隨機研究提示,干擾素 α 可減少復(fù)發(fā)延長生存64-66 (證據(jù)等級 1),但仍存爭議 67 ,目前僅推薦應(yīng)用于合并慢性乙肝背景的肝癌術(shù)后病人。有報道發(fā)現(xiàn)肝癌 miR-26a 表達(dá)與干擾素 α 輔助治療的療效相關(guān)68 ,該結(jié)果也需要進(jìn)一步多中心隨機對照證實。亦有大會報道,國內(nèi)多中心隨機平行對照研究結(jié)果表明,中藥槐耳顆粒對肝癌根治性切除術(shù)后的病人有一定的預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移作用。


(二)肝移植術(shù)

1 .肝癌肝移植適應(yīng)證:

肝移植是肝癌根治性治療手段之一,尤其適用于有失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌病人。合適的適應(yīng)證是提高肝癌肝移植療效,保證寶貴的供肝資源得到公平合理應(yīng)用的關(guān)鍵。

關(guān)于肝移植適應(yīng)證,國際上主要采用米蘭(Milan)標(biāo)準(zhǔn),美國加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)標(biāo)準(zhǔn)等。國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),已有多家單位和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的標(biāo)準(zhǔn),包括杭州標(biāo)準(zhǔn)71 、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn) 72 、華西標(biāo)準(zhǔn) 73和三亞共識74等。各家標(biāo)準(zhǔn)對于無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求都比較一致,但是對于腫瘤的大小和數(shù)目的要求不盡相同。上述國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)均不同程度的擴大了肝癌肝移植的適用范圍,可使更多的肝癌病人因肝移植手術(shù)受益,并未明顯降低術(shù)后總體生存率和無瘤生存率。但仍需多中心協(xié)作研究以支持和證明,從而獲得高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。經(jīng)專家組充分討論,現(xiàn)階段本規(guī)范推薦采用 UCSF 標(biāo)準(zhǔn)。


2. 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防:

肝癌肝移植術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)明顯減低了移植后生存率。其危險因素包括腫瘤分期、血管侵犯、AFP 水平、免疫抑制劑累積用藥劑量量等。減少移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量可能降低腫瘤復(fù)發(fā)率75 (證據(jù)等級 2)。肝癌肝移植采用 mTOR 抑制劑的免疫抑制方案亦可能預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā),提高生存率76,77 (證據(jù)等級 2),但尚需多中心隨機臨床研究的進(jìn)一步證實。


(三)局部消融治療

盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法,但因肝癌病人大多合并有肝硬化,或者在確診時大部分病人已達(dá)中晚期,能獲得手術(shù)切除機會的病人約20%-30%。近年來廣泛應(yīng)用的局部消融治療,具有創(chuàng)傷小、療效確切的特點,使一些不耐受手術(shù)切除的肝癌病人亦可獲得根治的機會。

局部消融治療是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對腫瘤靶向定位,局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融(Radiofrequency ablationRFA)、微波消(Microwaveablation,MWA)、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融(High power focused ultrasound ablation,HIFU)以及無水乙醇注射治療(Percutaneousethanol injection,PEI)等。局部消融最常用超聲引導(dǎo),具有方便、實時、高效的特點。CT MRI 結(jié)合多模態(tài)影像系統(tǒng)可用于觀察超聲無法探及的病灶。CT MRI 引導(dǎo)技術(shù)還可應(yīng)用于肺、腎上腺、骨等轉(zhuǎn)移灶的消融等。消融的路徑有經(jīng)皮、腹腔鏡、或開腹三種方式。大多數(shù)的小肝癌可以經(jīng)皮穿刺消融,具有經(jīng)濟(jì)、方便、微創(chuàng)的特點。位于肝包膜下的肝癌,特別是突出肝包膜外的肝癌,經(jīng)皮穿刺消融風(fēng)險較大,或者影像學(xué)引導(dǎo)困難的肝癌,可考慮經(jīng)開腹消融和經(jīng)腹腔鏡消融的方法。

局部消融治療適用于單個腫瘤直徑≤5cm;或腫瘤結(jié)節(jié)不超過 3 個、最大腫瘤直徑≤3cm;無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移78-80 (證據(jù)等級 1),肝功能分級為Child-Pugh A B 級的肝癌病人,可獲得根治性的治療效果。對于不能手術(shù)切除的直徑 3-7cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤,可聯(lián)合 TACE81,82(證據(jù)等級 1)。


1.? 常見消融手段包括:

1RFA :是肝癌微創(chuàng)治療的最具代表性消融方式,其優(yōu)點是操作方便,住院時間短,療效確切,花費相對較低,特別適用于高齡病人。對于直徑≤3cm肝癌病人,RFA 的無瘤生存率略遜于手術(shù)切除43,78 (證據(jù)等級 1)。與 PEI 相比,RFA 具有根治率高、所需治療次數(shù)少和遠(yuǎn)期生存率高的顯著優(yōu)勢。RFA治療的精髓是對腫瘤整體滅活并盡量減少正常肝組織損傷,其前提是對腫瘤浸潤范圍和衛(wèi)星灶的確認(rèn)。因此,十分強調(diào)治療前精確的影像學(xué)檢查。超聲造影技術(shù)有助于確認(rèn)腫瘤的實際大小和形態(tài),界定腫瘤浸潤范圍,檢出微小肝癌和衛(wèi)星灶,為制定消融方案滅活腫瘤提供了可靠的參考依據(jù)。

2MWA :是我國常用的熱消融方法,在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存方面與 RFA 相比都無顯著差異。其特點是消融效率高,避免RFA 所存在的“熱沉效應(yīng)”。現(xiàn)在的 MWA 技術(shù)也能一次性滅活腫瘤,血供豐富的腫瘤,可先凝固阻斷腫瘤主要滋養(yǎng)血管,再滅活腫瘤,可以提高療效。建立溫度監(jiān)控系統(tǒng)可以調(diào)控有效熱場范圍,保證凝固效果。隨機對照研究顯示,兩者之間無論是在局部療效和并發(fā)癥方面,還是生存率方面都無統(tǒng)計學(xué)差異85 (證據(jù)等級 1),MWA RFA,這兩種消融方式的選擇可根據(jù)腫瘤的大小、位置,選擇更適宜的消融方式83 (證據(jù)等級 3)。

3PEI :適用于直徑≤3cm 以內(nèi)肝癌的治療,局部復(fù)發(fā)率高于 RFA,但 PEI 對直徑≤2cm 的肝癌消融效果確切,遠(yuǎn)期療效類似于 RFA。PEI 的優(yōu)點是安全,特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織,而熱消融治療(RFA MWA)可能容易造成損傷的情況下。


2.? 基本技術(shù)要求需要注意以下方面:

(1) 操作醫(yī)師必須經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)和足夠的實踐積累,治療前應(yīng)該全面而充分地評估病人的全身狀況,肝功能狀態(tài),腫瘤的大小、位置、數(shù)目等。要注意腫

瘤與鄰近器官的關(guān)系,制定合理的穿刺路徑及消融范圍,在保證安全的前提下,達(dá)到足夠的安全范圍。

(2) 根據(jù)腫瘤的大小、位置,強調(diào)選擇適合的影像引導(dǎo)技術(shù)(超聲或 CT)和消融手段(RFA、MWA PEI)。

?(3) 腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離應(yīng)至少為 5mm。不推薦對>5cm 的病灶單純施行消融治療。對于多個病灶或更大的腫瘤,根據(jù)病人肝功能狀況,采取治療前 TACE+消融聯(lián)合治療,效果優(yōu)于單純的消融治療。(4) 消融范圍應(yīng)力求包括 5mm 的癌旁組織,以獲得“安全邊緣”,徹底殺滅腫瘤。對于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的浸潤型癌或轉(zhuǎn)移癌灶,在鄰近肝組織及結(jié)構(gòu)條件許可的情況下,建議適當(dāng)擴大消融范圍。


3.? 對于直徑5cm? 的肝癌治療選擇:

數(shù)項臨床前瞻性隨機對照和系統(tǒng)回顧性分析顯示,手術(shù)切除宜首選42-44,78 (證據(jù)等級 1)。在臨床實踐中,應(yīng)該根據(jù)病人的一般狀況和肝功能,腫瘤的大小、數(shù)目、位置決定,以及從事消融治療的醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗,全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認(rèn)為,如果病人能夠耐受肝切除術(shù),以及肝癌位置表淺或位于肝臟邊緣,應(yīng)首選手術(shù)切除。局部消融可作為手術(shù)切除之外的另一種治療選擇。對于 2-3 個癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部

5cm 的肝癌,局部消融可以達(dá)到手術(shù)切除療效,獲得微創(chuàng)下根治性消融。


4.? 肝癌消融治療后應(yīng)重視的評估和隨訪:

評估局部療效的規(guī)范方法是在消融后 1 個月左右,復(fù)查肝臟動態(tài)增強 CT MRI,或者超聲造影,以評價消融效果。消融效果可分為:①完全消融(Complete response,CR):經(jīng)動態(tài)增強 CT MRI 掃描,或者超聲造影隨訪,腫瘤所在區(qū)域為低密度(超聲表現(xiàn)為高回聲),動脈期未見強化;②不完全消融(In-complete response,ICR):經(jīng)動態(tài)增強 CT MRI 掃描,或者超聲造影隨訪,腫瘤病灶內(nèi)局部動脈期有強化,提示有腫瘤殘留。對治療后有腫

瘤殘留者,可以進(jìn)行再次消融治療;若 2 次消融后仍有腫瘤殘留,視為消融治療失敗,應(yīng)放棄消融療法,改用其他療法。完全消融后應(yīng)定期隨訪復(fù)查,通常情況下每隔 2?3 月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物、彩超、MRI CT,以便及時發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶,利用經(jīng)皮消融微創(chuàng)安全和簡便易于反復(fù)施行的優(yōu)點,有效地控制腫瘤進(jìn)展。


(四)TACE? 治療

TACE 治療在國內(nèi)亦稱介入療法、介入治療 Interventional treatment ),目前被公認(rèn)為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一84-89 (證據(jù)等級 1)。


1. 基本原則:

1)要求在數(shù)字減影血管造影機下進(jìn)行;(2)必須嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)證;(3)必須強調(diào)超選擇插管至腫瘤的供養(yǎng)血管內(nèi)治療;(4)必須強調(diào)保護(hù)病人的肝功能;(5)必須強調(diào)治療的規(guī)范化和個體化;(6)如經(jīng)過 4-5 TACE 治療后,腫瘤仍繼續(xù)進(jìn)展,應(yīng)考慮換用或聯(lián)合其它治療方法,如外科手術(shù)、局部消融和系統(tǒng)治療以及放療等。


2. 適應(yīng)證

1IIb 期、IIIa 期和 IIIb 期的部分病人,肝功能分級 Child-PughA B 級,ECOG 評分 0-2;(2)可以手術(shù)切除,但由于其他原因(如高齡、嚴(yán)重肝硬化等)不能或不愿接受手術(shù)的 Ib 期和 IIa 期病人;(3)多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌;(4)門靜脈主干未完全阻塞,或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成;(5)肝腫瘤破裂出血或肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血;(6)控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈瘺;(7)肝癌切除術(shù)后,DSA 造影可以早期發(fā)現(xiàn)殘癌或復(fù)發(fā)灶,并給予介入治療。


3. 禁忌證:

1)肝功能嚴(yán)重障礙(Child-Pugh C 級),包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征;(2)凝血功能嚴(yán)重減退,且無法糾正;(3)門靜脈主干完全被癌栓栓塞,且側(cè)支血管形成少;(4)合并活動性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時治療者;(5)腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移,估計生存期<3 個月者;(6)惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者;(7)腫瘤占全肝比例≥70%癌灶(如果肝功能基本正常,可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞);(8)外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少,白細(xì)胞<3.0×10 9 /L(非絕對禁忌,如脾功能亢進(jìn)者,與化療性白細(xì)胞減少有所不同),血小板<50×10 9 /L;(9)腎功能障礙:肌酐>2mg/dl 或者肌酐清除率<30ml/min。


4.? 操作程序要點和分類90 (證據(jù)等級 3

1)肝動脈造影,通常采用 Seldinger 方法,經(jīng)皮穿刺股動脈插管,導(dǎo)管置于腹腔干或肝總動脈行 DSA 造影,造影圖像采集應(yīng)包括動脈期、實質(zhì)期及靜脈期;應(yīng)做腸系膜上動脈造影、注意尋找側(cè)枝供血。仔細(xì)分析造影表現(xiàn),明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目以及供血動脈。

(2)根據(jù)肝動脈插管化療、栓塞操作的不同,通常分為:①肝動脈灌注化療:經(jīng)腫瘤供血動脈灌注化療,常用化療藥物有蒽環(huán)類、鉑類等。②肝動脈栓塞:單純用栓塞劑堵塞肝腫瘤的供血動脈。③肝動脈化療栓塞:把化療藥物與栓塞劑混合在一起,經(jīng)腫瘤的供血動脈支注入。TACE 治療最常用的栓塞劑就是碘油乳劑、標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿顆粒,還有藥物洗脫微球。先灌注一部分化療藥物,一般灌注時間不應(yīng)<20 min。然后將另一部分化療藥物與碘油混合成乳劑進(jìn)行栓塞。碘油用量一般為 5-20 ml,不超過 30 ml。在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支影為界限。在碘油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑(如:標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿顆粒、微球、聚乙烯醇顆粒等)。提倡使用超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑,盡量避免栓塞劑返流栓塞正常肝組織或進(jìn)入非靶器官。栓塞時應(yīng)盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管,以盡量使腫瘤去血管化。


5. TACE?術(shù)后常見不良反應(yīng):

栓塞后綜合癥,是 TACE 治療的最常見不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發(fā)熱、疼痛的發(fā)生原因是肝動脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死,而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關(guān)。此外,還有穿刺部位出血、白細(xì)胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見不良反應(yīng)。介入治療術(shù)后的不良反應(yīng)會持續(xù) 5-7 天,經(jīng)對癥治療后大多數(shù)病人可以完全恢復(fù)。


6? 療效評價:

根據(jù)實體瘤 mRECIST 評價標(biāo)準(zhǔn)以及 EASL 評價標(biāo)準(zhǔn)評估肝癌療效,長期療效指標(biāo)為病人總生存時間(Overall survival, OS);短期療效:評價指標(biāo)為腫瘤的影像學(xué)應(yīng)答和手術(shù)至疾病進(jìn)展時間(Time to progress,TTP)。


7. 影響 TACE? 遠(yuǎn)期療效的主要因素包84

1)肝硬化程度、肝功能狀態(tài);(2)血清 AFP 水平;(3)腫瘤的容積和負(fù)荷量;(4)腫瘤包膜是否完整;(5)門靜脈有無癌栓;(6)腫瘤血供情況;(7)腫瘤的病理分型。


8. 隨訪及 TACE? 間隔期間治療:

一般建議第一次 TACE 治療后 3-6 周時復(fù)查 CT / MRI、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、肝腎功能和血常規(guī)檢查等;若影像學(xué)檢查顯示肝臟的瘤灶內(nèi)的碘油沉積濃密、瘤組織壞死并且無增大和無新病灶,暫時不做 TACE 治療。至于后續(xù) TACE 治療的頻率應(yīng)依隨訪結(jié)果而定,主要包括病人對上一次治療的反應(yīng)、肝功能和體能狀況的變化。隨訪時間可間隔 1-3 個月或更長時間,依據(jù) CT / MRI 動態(tài)增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況,以決定是否需要再次進(jìn)行 TACE 治療。目前主張綜合 TACE 治療,即 TACE 聯(lián)合其它治療方法,目的是控制腫瘤、提高病人生活質(zhì)量和讓病人帶瘤長期生存。


9.TACE?治療時注意點:

1)提倡用微導(dǎo)管超選擇性插管。插入腫瘤的供血動脈支,精準(zhǔn)地注入碘油乳劑和顆粒性栓塞劑,提高療效和保護(hù)肝功能。

2)可使用門靜脈內(nèi)支架置放術(shù)和碘-125 粒子條或碘-125 粒子門靜脈支架置放術(shù),有效處理門靜脈主干癌栓91 (證據(jù)等級 2)。

3TACE 聯(lián)合消融治療:目前有兩種 TACE 聯(lián)合熱消融治療方式。①序貫消融:先行 TACE 治療,術(shù)后 1-4 周內(nèi)加用射頻或微波消融。②同步消融:在 TACE 治療時,同時給予射頻或微波消融,可以明顯提高臨床療效,并減輕肝功能損傷92 (證據(jù)等級 2)。

4)顆粒性栓塞劑的應(yīng)用:包括標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿顆粒、聚乙烯醇顆粒、微球、藥物洗脫微球等。常規(guī) TACE 常使用標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿微粒與碘油聯(lián)合。藥物性洗脫微球(Drug-elutingbeads,DEB)是一種新的栓塞劑,可攜帶化療藥物。文獻(xiàn)報道 DEB 在腫瘤客觀有效率及總獲益率方面具有優(yōu)勢。但是,近期文獻(xiàn)報道結(jié)果顯示兩種方法治療肝癌的療效無顯著性差異。

5)重視局部加局部治療和局部聯(lián)合全身治療84 :①TACE 聯(lián)合消融(RFAMWA )治療 91 (證據(jù)等級 2);②TACE 聯(lián)合放射治療 91 (證據(jù)

等級 2):主要指門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓和局限性大肝癌介入治療后的治療;③TACE 聯(lián)合 II 期外科手術(shù)切除:大肝癌或巨塊型肝癌在 TACE 治療后縮小并獲得手術(shù)機會時,推薦外科手術(shù)切除91(證據(jù)等級 3);④TACE 聯(lián)合全身治療:包括聯(lián)合分子靶向藥物三氧化二砷、放射免疫靶向藥物、基因治療、免疫治療及全身化療等。


(五)放射治療

放射治療(簡稱放療)分為外放療和內(nèi)放療。外放療是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線(光子或粒子)從體外對腫瘤照射。內(nèi)放療是利用放射性核素,經(jīng)機體管道或通過針道植入腫瘤內(nèi)。


1.? 外放射治療

1 )適應(yīng)證:

對伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的 IIIa 期、IIIb 期肝癌病人,多屬于姑息性放療,有一部分病人腫瘤縮小或降期,可獲得手術(shù)切除機會93-95 (證據(jù)等級 3)。肝外轉(zhuǎn)移包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、腹膜和胸腔內(nèi)膜轉(zhuǎn)移等,也可用于等待肝癌肝移植前的治療。對肝外轉(zhuǎn)移的病人,外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀,使腫瘤發(fā)展減緩,從而延長生存期96-98 (證據(jù)等級 3)。1cm 的窄切緣術(shù)后可以輔助放療99 (證據(jù)等級 3)。

2 照射靶區(qū):

大體腫瘤體積(Gross TumorVolumeGTV)在增強 CT 中定義,必要時也需要參考 MRI 影像。肝癌出現(xiàn)淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移較少見,因此,臨床靶體積(Clinical Target Volume,CTV)不包括淋巴引流區(qū)。對于已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人,必須包括其下一站的淋巴引流區(qū),作為 CTV。其余情況(如局限于肝內(nèi)、癌栓、腎上腺、肺轉(zhuǎn)移等)的 CTV 為影像學(xué)可見的病灶外擴 2 4 mm 100 。腫瘤移動度可以通過透視評估,但4D模擬 CT 技術(shù)更為準(zhǔn)確。在常規(guī)放療技術(shù)情況下,計劃靶體積(Planning Target Volume,PTV)一般在 CTV 基礎(chǔ)上外放 5-15 mm

肝內(nèi)靶區(qū)的勾劃必須有動脈相、靜脈相互相參考;MRI對肝內(nèi)病灶較清楚,PET/CT 可以了解肝外病灶情況,靶區(qū)的確定盡量多種影像學(xué)資料互相參考。肝癌放療野設(shè)計的一個重要原則是充分利用正常肝組織所具有的強大再生能力,在設(shè)計放射野時,尤其是大肝癌,最好能保留一部分正常肝組織不受照射,從而使部分正常肝組織能得到再生。

3 照射劑量和正常組織耐受劑量:

立體定向放療時,肝功能為 Child-PughA 級,正常肝體積超過 700 ml,<15 Gy×3 次,正常肝>800 ml,<18 Gy×3 次是安全劑量;一般推薦放療劑量≥30-60Gy/3-6 101 。對姑息性放療的肝癌病人,腫瘤的放療劑量基本上取決于全肝和/或周圍胃腸道的耐受量,大部分的報道以40-70Gy 常規(guī)分割劑量。

正常組織耐受劑量:肝功能為 Child-PughA 者,常規(guī)分割放療時,全肝的耐受量為 28-30 Gy 102 ,或非常規(guī)低分割放療(每次分割劑量 4-8Gy)全肝的耐受量為 23 Gy 103 。肝功能為 Child-Pugh B 者,肝臟對射線的耐受量明顯下降。由于亞洲 HCC 病人常伴有肝硬化和脾功能亢進(jìn),導(dǎo)致胃腸道瘀血和凝血功能差,胃腸道的放射耐受劑量低于 RTOG 推薦的劑量104

4 放療技術(shù):

建議應(yīng)用三維適形放療(3-D Conformalradiotherapy,CRT))、調(diào)強放療(Intensity modulated radiation therapy IMRT)、圖像引導(dǎo)放療(Image guidedradiation therapy,IGRT)或立體定向放療(Stereotactic body radiation therapy,SBRT)。圖像引導(dǎo)下的調(diào)強放射治療技術(shù)優(yōu)于三維適形放療105,螺旋斷層放療設(shè)備作為圖像引導(dǎo)下的調(diào)強放療,適合多發(fā)病灶的肝癌病人。肝癌的立體定向放射治療必須滿足以下條件:有四維 CT的影像設(shè)備引導(dǎo)或腫瘤追蹤系統(tǒng),非常精確的病人體位固定,放射治療前的個體化圖像校正,放射治療設(shè)備能聚焦到腫瘤以及腫瘤之外的射線梯度下降快。目前缺乏較高級別的臨床資料支持質(zhì)子放療在肝癌病人的生存率優(yōu)于光子。

呼吸運動是導(dǎo)致肝臟腫瘤在放療過程中運動和形變的主要原因。目前可采取多種技術(shù)以減少呼吸運動帶來的影響,如門控技術(shù)、實時追蹤技術(shù)和呼吸控制技術(shù),根據(jù)四維 CT 確定內(nèi)靶區(qū)(Internal targetvolume,ITV)等等。腹部加壓簡單易行,減少肝臟的呼吸動度,壓腹部位在劍突與臍連線上半部,可最大程度減小肝臟呼吸動度106 。


2.? 內(nèi)放射治療:

放射性粒子植入是局部治療肝癌的一種有效方法,包括90Y 微球療法 107 、 131 I 單克隆抗體 108 、放射性碘化油 109 、 125 I 粒子植入等,放射性粒子可持續(xù)產(chǎn)生低能 X 射線、γ 射線或 β射線,在腫瘤組織內(nèi)或在受腫瘤侵犯的管腔(門靜脈、下腔靜脈或膽道)內(nèi)植入放射性粒子后,通過持續(xù)低劑量輻射,最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞。粒子植入技術(shù)包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內(nèi)植入,分別治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內(nèi)癌或癌栓。


(六) 全身 治療

對于沒有禁忌證的晚期肝癌病人,全身治療可以減輕腫瘤負(fù)荷,改善腫瘤相關(guān)癥狀,提高生活質(zhì)量,延長生存時間。


1. 抗腫瘤治療及其療效評價

1 )分子靶向藥物:

迄今為止,索拉非尼仍然是唯一獲得批準(zhǔn)治療晚期肝癌的分子靶向藥物。兩項大型國際多中心 III 期臨床試驗均充分證明了索拉非尼對于不同國家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存獲益110 (證據(jù)等級 1)。常規(guī)推薦用法為 400mgpo.,bid,應(yīng)用時需注意對肝功能的影響。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、體重下降、手足綜合征、皮疹、心肌缺血以及高血壓等(證據(jù)等級 1),一般發(fā)生在治療開始后的 2-6周內(nèi),可用于肝功能 Child AB 級的病人(證據(jù)等級 1)。而相對于肝功能 Child B 級,ChildA 級的病人生存獲益更明顯

111 。

2 ?)系統(tǒng)化療:

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物,包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等,在肝癌中的單藥或傳統(tǒng)聯(lián)合用藥有效率均不高,且毒副作用大,可重復(fù)性差。一個主要原因為化療藥物不但會激活乙肝病毒復(fù)制,還會損害病人的肝功能,加重肝炎肝硬化,導(dǎo)致化療無法帶來生存效益。

根據(jù) EACH 研究后期隨訪的數(shù)據(jù),含奧沙利鉑的 FOLFOX4 方案在整體反應(yīng)率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期、總生存期方面,均優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物阿霉素,且耐受性和安全性較好112 (證據(jù)等級 2)。因此,奧沙利鉑在我國被批準(zhǔn)用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌。

化療適應(yīng)證主要為 :①合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期病人;②雖為局部病變,但不適合手術(shù)治療和 TACE 者,如肝臟彌漫性病變或肝血管變異;③合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者;④多次 TACE 后肝血管阻塞和/ TACE 治療后復(fù)發(fā)的病人。

化療禁忌證為:①ECOG PS 評分>2,Child-Pugh 評分>7 分;②白細(xì)胞計數(shù)<3.0 X 10 9 /L 或中性粒細(xì)胞計數(shù)<l.5×10 9 /L,血小板計數(shù)<60×10 9 /L,血紅蛋白<90g/L;③肝、腎功能明顯異常,氨基轉(zhuǎn)移酶(AST ALT)>5 倍正常值和/或膽紅素顯著升高>2 倍正常值,血清白蛋白<28g/L,肌酐(Cr)≥正常值上限,肌酐清除率(CCr)<50ml/min;④具有感染發(fā)熱、出血傾向、中-大量腹腔積液和肝性腦病。

其他藥物:三氧化二砷治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的姑息治療作用113 (證據(jù)等級 3)。在臨床應(yīng)用時,應(yīng)注意監(jiān)測肝腎毒性。

3 )免疫治療:

肝癌免疫治療主要包括免疫調(diào)節(jié)劑(干擾素 α、胸腺肽α1(胸腺法新)等)65,114 、免疫檢查點阻斷劑(CTLA-4 阻斷劑、PD-1/PD-L1 阻斷劑等)、腫瘤疫苗(樹突細(xì)胞疫苗等)、細(xì)胞免疫治療(細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞,即 CIK113,115 。這些治療手段均有一定的抗腫瘤作用,但尚待大規(guī)模的臨床研究加以驗證。

4 ?)中醫(yī)藥:

中醫(yī)中藥治療能夠改善癥狀,提高機體的抵抗力,減輕放化療不良反應(yīng),提高生活質(zhì)量。除了采用傳統(tǒng)的辨證論治、服用湯劑之外,我國藥監(jiān)部門業(yè)已批準(zhǔn)了若干種現(xiàn)代中藥制劑如槐耳顆粒、康萊特、華蟾素、欖香烯、肝復(fù)樂等用于治療肝癌116,117 ,具有一定的療效,病人的依從性、安全性和耐受性均較好(證據(jù)等級 4)。但是,這些藥物尚缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以充分支持。

5?)全身治療的療效評估:

對于化療病人,仍然采用 Recist 1.1 標(biāo)準(zhǔn),可同時參考血清學(xué)腫瘤標(biāo)記(AFP)以及腫瘤壞死程度的變化,一般在治療期間每6-8 周進(jìn)行影像學(xué)評估,同時通過動態(tài)觀察病人的癥狀、體征、治療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行綜合評估。鑒于索拉非尼、TACE 治療很少能改變腫瘤大小,故建議采用以腫瘤血管生成和密度改變?yōu)榛A(chǔ)的療效評估標(biāo)準(zhǔn)(mRecist 標(biāo)準(zhǔn)) 118,119 。對于免疫治療的評價,可參照 irRC (immune-related response criteria)標(biāo)準(zhǔn)120,121 。


2. 抗病毒治療及其他保肝治療:

合并有乙肝病毒感染且復(fù)制活躍的肝癌病人,口服核苷(酸)類似物抗病毒治療非常重要。宜選擇強效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋脂等。TACE 治療可能引起乙型肝炎病毒復(fù)制活躍,目前推薦在治療前即開始應(yīng)用抗病毒藥物??共《局委熯€可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率69,70 (證據(jù)等級 1)。因此,抗病毒治療應(yīng)貫穿肝癌治療的全過程。

肝癌病人在自然病程中或者治療過程中可能會伴隨肝功能異常,因此應(yīng)及時適當(dāng)?shù)膽?yīng)用保肝藥物,如異甘草酸鎂注射液(甘草酸二銨腸溶膠囊)、復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多磷脂酰膽堿等;抗炎治療藥物如廣譜水解酶抑制劑烏司他丁等;利膽類藥物如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。這些藥物可以保護(hù)肝功能、提高治療安全性、降低并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量。


3. 對癥支持治療:

適度的康復(fù)運動可以增強機體的免疫功能。另外,應(yīng)加強對癥支持治療,包括在晚期肝癌病人中的積極鎮(zhèn)痛、糾正貧血、糾正低白蛋白血癥、加強營養(yǎng)支持,控制合并糖尿病病人的血糖,處理腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血等伴隨癥狀。

對于晚期肝癌病人,應(yīng)理解病人者及家屬的心態(tài),采取積極的措施調(diào)整其相應(yīng)的狀態(tài),把消極心理轉(zhuǎn)化為積極心理,通過舒緩療護(hù)讓其享有安全感、舒適感而減少抑郁與焦慮。


五、附錄:

?


附錄二:原發(fā)性肝癌及相關(guān)病變的診斷名詞(參照 02010 ? WHO

肝細(xì)胞癌癌前病變

大細(xì)胞改變;小細(xì)胞改變;低度異型增生結(jié)節(jié);高度異型增生結(jié)節(jié);

異型增生灶;肝細(xì)胞腺瘤b

肝細(xì)胞癌

特殊亞型

硬化型;淋巴上皮瘤樣型;富脂型;肉瘤樣型;未分化型

肝細(xì)胞癌,纖維板層型

肝內(nèi)膽管癌癌前病變

膽管上皮內(nèi)瘤變(低級別和高級別 BilIN);膽管內(nèi)狀腫瘤;

膽管黏液性囊性腫瘤

肝內(nèi)膽管癌

腺癌;肉瘤樣癌

混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌

雙表型肝細(xì)胞癌

肝母細(xì)胞瘤

癌肉瘤

b :WH0 將肝細(xì)胞腺瘤分為 HNFlα失活型、β-catenin 活化型、炎癥型和未分類型等 4 種亞型,其中瘤體較大且伴β-catenin 活化型肝細(xì)胞腺瘤的惡變風(fēng)險可能會明顯增加。


附錄三:原發(fā)性肝癌的組織學(xué)分級

肝細(xì)胞癌? Edmondson- -r Steiner? 分級: :

Ⅰ級:分化良好,核/質(zhì)比接近正常,瘤細(xì)胞體積小,排列成細(xì)梁狀。

Ⅱ級:細(xì)胞體積和核/質(zhì)比較Ⅰ級增大,核染色加深,有異型性改變,胞漿呈嗜酸性顆粒狀,可有假腺樣結(jié)構(gòu)。

Ⅲ級:分化較差,細(xì)胞體積和核/質(zhì)比較Ⅱ級增大,細(xì)胞異型性明顯,核染色深,核分裂多見。

Ⅳ級:分化最差,胞質(zhì)少,核深染,細(xì)胞形狀極不規(guī)則,黏附性差,排列松散,無梁狀結(jié)構(gòu)。


附錄四:肝癌診斷路線圖




典型表現(xiàn):指增強動脈期(主要動脈晚期)病灶明顯強化,門脈或延遲期強化下降,呈“快進(jìn)快出”強化方式。

不典型表現(xiàn):缺乏動脈期病灶強化或者門脈和延遲期強化沒有下降或不明顯,甚至強化稍有增加等。

動態(tài)? MRI :指磁共振動態(tài)增強掃描。

動態(tài)增強? CT :指動態(tài)增強三期或四期掃描。

CEUS :指使用超聲對比劑實時觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況。

EOB- - MRI :指 Gd-EOB-DTPA 增強磁共振掃描。

AFP(+): 超過血清 AFP 檢測正常值。


附錄五:肝癌臨床分期及治療路線圖

?


附錄六: 《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017? 年版)》編寫專家委員會

名譽主任委員:吳孟超 湯釗猷 劉允怡陳孝平 王學(xué)浩 孫燕 鄭樹森

主任委員: 樊嘉

副主任委員:秦叔逵 沈鋒 李強董家鴻 周儉 王偉林 蔡建強滕皋軍

外科學(xué)組組長:周儉; 副組長:楊甲梅 別平劉連新 文天夫

介入治療學(xué)組組長:王建華; 副組長:韓國宏 王茂強劉瑞寶 陸驪工

內(nèi)科及局部治療組組長:秦叔逵; 副組長:任正剛 陳敏山曾昭沖 梁萍

影像學(xué)組組長:曾蒙蘇; 副組長:梁長虹 陳敏嚴(yán)福華 王文平

病理學(xué)組組長:叢文銘; 副組長:紀(jì)元

委員(按姓氏拼音排序):

成文武 戴朝六 莢衛(wèi)東李亞明 李曄雄 劉天舒 呂國悅 毛一雷 任偉新石洪成 孫惠川 王文濤 王曉穎邢寶才 徐建明 楊建勇 楊業(yè)發(fā)

葉勝龍 尹震宇 張博恒張水軍 周偉平 朱繼業(yè)

: 孫惠川王征

: 劉嶸史穎弘 肖永勝 代智


(參考文獻(xiàn)略)





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